São João nasceu em Sevilha. Seus pais se chamavam Pedro e Teresa, família que se distinguia entre a nobreza por sua generosidade. Enviaram João para estudar em Salamanca, onde se tornou o discípulo de Vitória e de outros teólogos que brilhavam em Trento. Não tinha ainda 30 anos quando foi nomeado pelo Papa Pio IV Bispo de Badajoz, dedicando-se plenamente à santificação de suas ovelhas, enviando missionários por toda a diocese.

À idade de 36 anos foi transferido para a sede de Valência, onde logo advertiu as necessidades desta grande arquidiocese. Ao santo, entre outras coisas, coube aplicar as reformas de Trento em sua jurisdição, bem como a catequização dos mouriscos mas com poucos frutos, sendo estes expulsos em 1609 pelo rei Felipe III. Diante disso, São João foi nomeado virrei de Valência; o santo aceitou este cargo a pedidos do rei, e Valência desfrutou longos anos de paz e de melhor administração da justiça.

São João percorreu várias vezes a diocese e entre 1570 e 1610 realizou 2.715 visitas pastorais, e celebrou sete sínodos. Fundou o Colégio de Corpus Christi para a formação do clero e honrar solenemente o Santíssimo Sacramento.

São João de Ribera faleceu em janeiro de 1611.