Em 20 de novembro de 1650, recebeu a ordenação sacerdotal e a consagração episcopal, em 19 de janeiro de 1651. depois de retirar-se durante algum tempo em sua cidade natal, tomou posse efetiva de sua sede, em fevereiro de 1652. Em 1656, retornou a Roma aonde viveu até que foi eleito Sumo Pontífice. Foi um Papa muito piedoso, austero, amante da pobreza. Quando tomava uma decisão para bem da Igreja, não havia nada que o fizesse retroceder. Considera-se que antes de chegar a ser Papa era mais um administrador que um pensador. Isto não foi determinante. Se os atos mais destacáveis de seu pontificado foram provocados pelo desejo de administrar a Igreja, de defendê-la e de reformá-la, sua atuação apologética, embora menos brilhante, foi também de importância profunda e duradoura.
Inocêncio XI foi inimigo do nepotismo. Sua atenção se enfocou para a moralidade do ensino religioso. Ocupou-se da reforma dos dominicanos da Toscana e Lombardia, e das cistercienses da Polônia. Aprovou duas novas congregações e, em 1686, a regra da Terceira Ordem Franciscana.
Lutou, aplicando as leis canônicas, contra a declaração de 10 de fevereiro de 1673, em que Luis XIV estendeu os privilégios temporários que concediam a rei a potestade de nomear os bispos para as sedes vacantes nas diocese do meio-dia que tinham sido excetuadas até então. Além disso, abdicou o direito de nomear as abadessas dos mosteiros e os titulaers quando as sedes episcopais estavam vacantes.
Foi sepultado em São Pedro. Gozou de uma reputação de santidade tal, que sua causa foi introduzida em 23 de junho de 1714, ainda em vida do Luis XIV.
Finalmente, foi beatificado pelo Papa Pio XII, em 7 de outubro de 1956.
